治不治？如何治？阮嘉教授教你应对惰性MCL的策略！｜第七届苏州淋巴瘤高峰论坛

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新药时代，套细胞淋巴瘤的治疗模式该如何调整？化疗与非化疗，如何抉择？

今日，第七届苏州淋巴瘤高峰论坛如火如荼地进行，与会专家及讲者百家争鸣、百花齐放，对淋巴瘤领域的诊疗学术问题进行了深入探讨。

在淋巴瘤领域中，套细胞淋巴瘤（MCL）是常见惰性淋巴瘤类型。MCL具有其典型遗传学特征——t（11,14），从而导致11号染色体上CyclinD1高表达。近年来，基因表达测和二代测序探索出了很多的致病相关通路改变，如ATM、P53、CPK、N2A等，其发病机制越来越复杂，但临床医生及研究人员对于其致病的分子机制愈发重视。

随着研究不断深入，MCL的致病机理、诊断鉴别及临床管理等方面取得了突飞猛进的发展。为进一步推进国内MCL的诊疗水平，深入了解全球MCL诊疗进展，来自美国康奈尔医学中心纽约长老会医院的阮嘉教授基于“MCL需要改变治疗模式吗？”展开了讨论。

确诊患者是否需要立即接受治疗？高强度化疗对于MCL是否必须？哪些患者可以考虑采取一线的非化疗方案进行治疗？围绕这几个话题，阮嘉教授带着大家展开MCL新型治疗方式的“探索”。

确诊后的MCL患者，应当立即治疗？

从初治到复治，大多数MCL患者需要接受治疗，少部分患者可暂不治疗，仅作为临床密切观察对象。对于这一类有治疗指征的MCL患者，临床医生需要根据其年龄、一般情况等发病特征来选择合适方案（化疗、非化疗等）。

在MCL治疗中，复发MCL患者的管理应给予相当重视，因为大部分MCL患者都会面临复发，如何提高复发MCL患者的生存，值得引起更多科研人员的关注。现阶段，小分子药物、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法以及特异性抗体的新药临床试验正在进行，我们也期待更多安全有效的新药改善患者整体预后。

研究学者们普遍认为70%的MCL是结内套细胞，30%是结外套细胞，后者起初表现为惰性的，类似于慢淋细胞，因而生长速度慢，患者临床症状轻微，生存曲线较为平稳。但其遗传学和表观遗传学会有些许区别，它们可能SOX11不表达，IGVH的变异较高，染色体组型较单纯。

对于此类患者治疗的启动时期，结合近期回顾性研究，研究人员建议先观察一段时间（如3个月或更长），暂不治疗并不会影响患者预后。因此，临床医生为这类MCL患者作治疗决策时，应该充分考虑患者依从性和能获取的医疗资源。

MCL患者必须接受高强度化疗吗？

众所周知，60岁以下（30%患者）、一般情况良好的MCL患者可耐受高强度（高剂量）化疗（表1），如R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+泼尼松）、R-DHAP（利妥昔单抗+地塞米松+高剂量阿糖胞苷+顺铂）、hyper-CVAD（利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+多柔比星）及R-HDAC方案(利妥昔单抗+大剂量阿糖胞苷联合化疗)等方案。

表1：高强度化疗方案及其效果

若将患者的缓解标准定为较高完全缓解（CR）、分子CR、微小残留病灶（MRD）阴性的CR，欧洲治疗组的观察发现：R-CHOP、R-DHAP方案交替与单R-CHOP方案比较，患者的缓解期和生存期都会较长。进一步优化高剂量化疗方案后，研究结果显示利妥昔单抗维持3年的患者较不维持的患者，其缓解率取得显著获益。

那高强度长时间治疗是否真的有必要呢？现阶段，对于疾病缓解程度的检测手段越来越丰富，对于疗效较好的患者，治疗方案该如何继续调整呢？相关III期临床试验正在进行中。对MRD阴性的患者，不管是DHAP还是高剂量化疗，患者的接受度都非常高，由于治疗便捷，患者依从性高，因而苯达莫司汀和利妥昔单抗方案（BR）备受医患关注。在欧美国家，BR方案由于较R-CHOP方案更简便，易于实施、患者接受度更高，因而，使用更加普遍。目前，BR的相关临床试验也在不断更新数据（表2），以期带来更好的反馈效果。

表2：BR相关的临床试验

德国的StiL临床试验比较了BR与R-CHOP的疗效，欧洲BRIGHT临床试验对比评估了BR与R-CHOP/RCVP治疗效果，两项研究均发现，BR对MCL患者的生存率没有不良影响，且适应证更广、副作用更小、更容易被患者所接受（图1）。

图1：临床试验Stil和BRIGHT研究结果

美国的研究人员对BR和hyper-CVAD在年轻和老年患者中的应用进行了一项III临床试验，结果同样表明，使用BR方案的患者完成度更高。另外，更多研究尝试在BR方案中联合各种生物制剂，使患者长期中位生存率达8-9年，而使用一般R-CHOP方案治疗的患者中位生存期仅4年余，因此，生物制剂对MCL患者预后有了极大地改善。

近十年，北美地区至少有六个新型生物制剂投入临床使用，如硼替佐米（bortezomib）、来那度胺（lenalidomide）、伊布替尼（ibrutinib）、阿卡替尼（acalabrutinib）、泽布替尼（zanubrutinib）、KTE-X19等。生物制剂提高了MCL缓解率，是高效、低毒的治疗方式之一，其出现也助力了非化疗方案作为一线方案的发展进程。

一线非化疗方案适用于哪些患者？

康奈尔研究中心团队10年前开始了对一线非化疗治疗方案的探索，而现在研究依旧在进行。截至目前，仍有很多患者正在接受治疗和观察，其试验的方案、缓解率如表3。

表3：一线非化疗治疗方案的探索

对此，阮嘉教授介绍道：“康奈尔研究中心最初采用的非化疗方案为来那度胺+利妥昔单抗方案（Len+R），患者无需住院，在家服药即可，其五年总体生存率（overall survival,OS）为75%，七年OS为60%-70%，大部分患者年龄都较大为60-70岁。

其中有一位81的男性患者在2003年入组，当时患者表现为乏力、贫血，同时合并了房颤/房扑、主动脉瓣反流、胸主动脉瘤等疾病，因此无法耐受化疗。该患者在入组后3个月就得到了缓解，1年后单用利妥昔单抗维持至今，患者一般状况可、生活自理。但如果当时选用高强度化疗，患者的生存及生活质量也无法预测。”

王教授团队做的伊布替尼+利妥昔单抗（IR）方案入组了高龄MCL患者，其3年的总缓解率（ORR）为100%，CR为60%，MRD阴性的CR为83%（图2）。诚然非化疗方案带来了可观的疗效，但治疗副作用同样不容忽视，但具体情况因个体化分析，因人而异。

图2：高龄MCL患者ibrutinib+利妥昔单抗（IR）方案研究结果

近年来，大量临床试验对比了化疗与生物制剂的疗效，但其结果仍需要更长时间来检验（表4）。

表4：比较化疗和生物制剂的疗效的临床试验

复发MCL的治疗有何新进展？

对于不同亚型MCL的复发率不尽相同[ATM（41%），CCND1（35%）。TP53（28%）、MLL2/KMT2D（14%）、WHSC1（10%）、BIRC3（6%）、NOTCH1/2（10%）、MEF2B（3%）]。而TP53突变、TP53缺失、CDKN2A缺失、NOTCH1、KMT2D往往与患者预后密切相关。因此，有效的MCL治疗，复发管理是其关键一环。

对于复发MCL患者的管理，除了化疗还可选用生物制剂进行多重组合，防止其产生耐药性。

“一项美国研究纳入了一群预后最差的患者（Ki67＞30%：82%，TP53突变：17%，母细胞瘤31%，BTK抑制剂耐药达100%），经治疗，患者ORR达93%、CR达67%、MRD阴性缓解达83%，1年的无进展生存（PFS）61%，1年的OS为85%，这一治疗效果非常鼓舞人心，我们也希望以后有更多的患者和更长的临床试验来验证其效果。”阮嘉教授表示。

图3：CAR-T治疗（KTE X19）在复发性MCL患者中的研究

LOXO-305是一种不同机制的布鲁氏酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），可达50%缓解率，同时副作用非常小，因此目前正在进行拓展III期临床试验来验证其效果（图4）。VLS-101（图5）与LOXO-305效果类似，ORR可达47%，CR达13%，更多临床试验正在进一步检验其有效性。

图4：LOXO-305在MCL中的研究（滑动左）

图5：VLS-101在MCL中的研究（滑动右）

MCL管理策略

会议最后，阮嘉教授总结道（图6）：

首先，对于MCL的管理应聚焦于新发初治患者合适的启动治疗时机，并非所有的患者都必须马上进入强化治疗。

其次，应关注治疗MCL患者化疗方案选择：高强度、中等强度化疗以及其巩固和维持方案。
最后，要考虑生物治疗对哪些患者最有益以及合适的选用时机。

“MCL的治疗前景十分明朗，前十年取得了突飞猛进的进展，接下来十年希望能够巩固这些成果，特别是非化疗方案应该会有更多的进展，并且需要根据患者的自身特点进行精准化治疗。”阮嘉教授。

图6：MCL的管理策略

专家简介阮嘉 教授
阮嘉教授任职于美国康奈尔大学医学院和纽约长老会医院血液肿瘤科， 擅长于淋巴瘤诊疗和临床转化研究。她在白血病和淋巴瘤学会的卓越研究中心（SCOR）的资助下，领导多项套细胞和外周血管T细胞淋巴瘤的临床研究项目。
阮教授毕业于享有盛誉的康奈尔大学医学院、洛克菲勒大学及纽约纪念斯隆凯瑟琳癌症中心三校医师科学家联合培养项目，获得了“MD/PhD”双博士学位。随后取得美国国立卫生研究院（NIH）临床医生独立研究资助，在癌症免疫生物学和肿瘤微环境方向进行系统深造。阮嘉教授在斯坦福大学医学中心和纽约长老会医院完成了内科学和血液肿瘤专科培训后回到康奈尔大学医学院任职。
阮教授专注于开发针对B细胞和T细胞非霍奇金淋巴瘤的肿瘤微环境以及肿瘤免疫的新疗法。她作为ASH摘要评论员/协调评论员、 Highlights of ASH的演讲者和教育会议主席，也是美国血液学会、美国临床肿瘤学会、ALLIANCE合作组织和淋巴瘤研究基金会MCL研究联盟的积极成员。
阮教授在主要的研究期刊上发表了许多文章，包括 Journal of Biological Chemistry、 Journal of Experimental Medicine、PNAS、Blood、 Annals of Oncology、Cancer、the Journal of Clinical Oncology以及the New England Journal of Medicine。

本文首发：医学界血液频道

本文作者：Salen Tempo

责任编辑：Amelia

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